Hội chứng Asperger dường như là kết quả của các yếu tố phát triển ảnh hưởng đến nhiều hoặc tất cả các hệ thống chức năng của não, trái ngược với các tác động cục bộ.[68] Mặc dù cơ sở cụ thể của AS hoặc các yếu tố phân biệt nó với các ASD khác chưa được biết rõ và không có bệnh lý rõ ràng nào phổ biến đối với những người mắc AS đã xuất hiện,[3] vẫn có thể là cơ chế của AS tách biệt với các ASD khác.[69] Các nghiên cứu về tế bào thần kinh và mối liên hệ với các chất gây quái thai cho thấy cơ chế này bao gồm sự thay đổi sự phát triển của não ngay sau khi thụ thai.[64] Sự phát triển bất thường của thai nhi có thể ảnh hưởng đến cấu trúc và kết nối cuối cùng của não, dẫn đến các mạch thần kinh điều khiển suy nghĩ và hành vi bị thay đổi.[70] Một số lý thuyết về cơ chế có sẵn; không có khả năng cung cấp một lời giải thích đầy đủ.[71]

Lý thuyết thiếu kết nối đưa ra giả thuyết về sự đồng bộ và kết nối thần kinh cấp cao đang hoạt động kém hiệu quả, cùng với sự dư thừa của các quy trình cấp thấp.[72] Nó ánh xạ tốt đến các lý thuyết xử lý chung, chẳng hạn như lý thuyết kết hợp trung tâm yếu, giả thuyết rằng khả năng hạn chế để nhìn thấy bức tranh lớn làm cơ sở cho nhiễu loạn trung tâm trong ASD.[73] Một lý thuyết liên quan — chức năng tri giác nâng cao — tập trung nhiều hơn vào tính ưu việt của các hoạt động tri giác và định hướng cục bộ ở người tự kỷ.[74]

Lý thuyết hệ thống nơ-ron phản chiếu (MNS) đưa ra giả thuyết rằng những thay đổi đối với sự phát triển của MNS cản trở việc bắt chước và dẫn đến đặc điểm cốt lõi của Asperger là suy giảm chức năng xã hội.[75][76] Một nghiên cứu cho thấy rằng sự kích hoạt bị trì hoãn trong mạch lõi để bắt chước ở những người mắc AS.[77] Lý thuyết này phù hợp với các lý thuyết nhận thức xã hội như lý thuyết về tâm trí, giả thuyết rằng hành vi tự kỷ phát sinh từ những khiếm khuyết trong việc mô tả trạng thái tinh thần cho bản thân và những người khác;[78] hoặc siêu hệ thống hóa, giả thuyết rằng người tự kỷ có thể hệ thống hóa hoạt động bên trong để xử lý các sự kiện bên trong nhưng kém hiệu quả hơn trong việc đồng cảm khi xử lý các sự kiện do các tác nhân khác tạo ra.[79]

Những thay đổi trong hoạt động dẫn truyền thần kinh của não đã được tìm thấy. Có tăng hoạt động dopamin, ngược lại có giảm serotonin do giảm tryptophan.[80]